Factor I do complemento
| CFI | |||
|---|---|---|---|
| Estruturas dispoñibles | |||
| PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB
Lista de códigos PDB
| ||
| Identificadores | |||
| Nomenclatura | Outros nomes
| ||
| Símbolos | CFI (HGNC: 5394) CFI, AHUS3, ARMD13, C3BINA, C3b-INA, FI, IF, KAF, factor I do complemento | ||
| Identificadores externos | |||
| Locus | Cr. 4 q25 | ||
| Ortólogos | |||
| Especies |
| ||
| Entrez |
| ||
| Ensembl |
| ||
| UniProt |
| ||
| RefSeq (ARNm) |
| ||
| RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
| Localización (UCSC) |
| ||
| PubMed (Busca) |
| ||
O factor I do complemento, tamén chamado factor I ou inactivador C3b/C4b, é unha proteína que nos humanos está codificada polo xene CFI do cromosoma 4. O factor I é unha proteína do sistema do complemento, illada en 1966 no soro sanguíneo de cobaia,[1] que regula a activación do complemento ao cortar os compoñentes C3b e C4b unidos a células ou en fase fluída.[2] É unha glicoproteína soluble que circula no sangue humano cunha concentración media de 35 μg/mL.[3]
Síntese
[editar | editar a fonte]O xene que codifica o factor I en humanos está localizado no cromosoma 4.[4] O factor I sintetízase principalmente no fígado, pero tamén nos monocitos, fibroblastos, queratinocitos e células endoteliais.[5][6][7] Cando se sintetiza, é unha cadea polipeptídica de 66 kDa con glicanos enlazados a N en seis posicións.[8] Despois, o factor I é clivado pola furina para render a proteína factor I madura, que é un dímero unido por ponte disulfuro formado polas cadeas pesada (residuos 19-335, 51 kDalton) e lixeira (residuos 340-583, 37 kDalton).[9] Só a proteína madura é activa.
Estrutura
[editar | editar a fonte]O factor I é unha glicoproteína heterodímera que consta dunha cadea pesada unida por ponte disulfuro a unha cadea lixeira.[10]
A cadea pesada do factor I en catro dominios: un dominio de complexo de ataque á membrana FI (FIMAC), un dominio CD5, e dominios de receptor de proteína de baixa densidade 1 e 2 (LDLr1 e LDLr2).[11] a cadea pesada xoga un papel inhibitorio no mantemento do encima inactivo ata que este se encontra co complexo formado polo substrato (que pode ser C3b ou C4b) e unha proteína cofactor (o factor H, a proteína que se une a C4b, o receptor do complemento 1, e a proteína cofactor de membrana).[12] Despois da unión do encima ao complexo substrato:cofactor, altérase a interface cadea pesada:cadea lixeira, e o encima é activado por alostería.[12] Os dominios de receptores de LDL conteñen cada un un sitio de unión ao calcio.
A cadea lixeira do factor I contén o dominio de serina protease. Este dominio contén a tríade catalítica His-362, Asp-411 e Ser-507, que é responsable da clivaxe específica de C3b e C4b.[11] Os inhibidores da protease convencional non inactivan completamente o factor I[13] pero poden facelo se o encima é preincubado co seu substrato: isto apoia o rearranxo proposto da molécula despois de unirse ao substrato.
Tanto a cadea pesada coma a lixeira levan glicanos unidos a asparaxina, en tres sitios de glicosilación distintos cada unha.
A estrutura cristalina do factor I humano foi depositada en PDB: 2XRC.
Importancia clínica
[editar | editar a fonte]A actividade desregulada do factor I ten consecuencias clínicas. As mutacións de perda de función no xene do factor I do complemento orixinan baixos niveis do factor I do que resulta un incremento da actividade do complemento. A deficiencia en factor I á súa vez causa baixos niveis sanguíneos do compoñente do complemento 3 (C3), o factor B, o factor H e a properdina, debido á activación non regulada da convertase de C3, e baixos niveis de IgG, debido á perda da produción de iC3b e C3dg. Ademais das doenzas que se indican despois, os baixos niveis de factor I están asociados con infeccións bacterianas recorrentes en nenos.
Dexeneración macular relacionada coa idade
[editar | editar a fonte]As investigacións realizadas suxiren que as mutacións no xene CFI contribúen ao desenvolvemento de dexeneración macular relacionada coa idade.[14] Esta contribución pénsase que se debe á desregulación da vía alternativa do complemento, que causa un incremento da inflamación no ollo.[15]
Síndrome hemolítica urémica atípica
[editar | editar a fonte]A síndrome hemolítica urémica atípica é causada pola sobreactivación do complemento.[16] As mutacións heterocigotas no dominio de serina protease do xene CFI explican o 5-10 % dos casos.[16]
Notas
[editar | editar a fonte]- ↑ Nelson RA, Jensen J, Gigli I, Tamura N (marzo de 1966). "Methods for the separation, purification and measurement of nine components of hemolytic complement in guinea-pig serum". Immunochemistry 3 (2): 111–35. PMID 5960883. doi:10.1016/0019-2791(66)90292-8.
- ↑ Lachmann PJ, Müller-Eberhard HJ (abril de 1968). "The demonstration in human serum of "conglutinogen-activating factor" and its effect on the third component of complement". Journal of Immunology 100 (4): 691–8. PMID 5645214. doi:10.4049/jimmunol.100.4.691.
- ↑ Nilsson SC, Sim RB, Lea SM, Fremeaux-Bacchi V, Blom AM (agosto de 2011). "Complement factor I in health and disease". Molecular Immunology (Submitted manuscript) 48 (14): 1611–20. PMID 21529951. doi:10.1016/j.molimm.2011.04.004.
- ↑ Goldberger G, Bruns GA, Rits M, Edge MD, Kwiatkowski DJ (xullo de 1987). "Human complement factor I: analysis of cDNA-derived primary structure and assignment of its gene to chromosome 4". The Journal of Biological Chemistry 262 (21): 10065–71. PMID 2956252. doi:10.1016/S0021-9258(18)61076-2.
- ↑ Vyse TJ, Morley BJ, Bartok I, Theodoridis EL, Davies KA, Webster AD, Walport MJ (febreiro de 1996). "The molecular basis of hereditary complement factor I deficiency". The Journal of Clinical Investigation 97 (4): 925–33. PMC 507137. PMID 8613545. doi:10.1172/JCI118515.
- ↑ Julen N, Dauchel H, Lemercier C, Sim RB, Fontaine M, Ripoche J (xaneiro de 1992). "In vitro biosynthesis of complement factor I by human endothelial cells". European Journal of Immunology 22 (1): 213–7. PMID 1530917. doi:10.1002/eji.1830220131.
- ↑ Whaley K (marzo de 1980). "Biosynthesis of the complement components and the regulatory proteins of the alternative complement pathway by human peripheral blood monocytes". The Journal of Experimental Medicine 151 (3): 501–16. PMC 2185797. PMID 6444659. doi:10.1084/jem.151.3.501.
- ↑ Tsiftsoglou SA, Arnold JN, Roversi P, Crispin MD, Radcliffe C, Lea SM, Dwek RA, Rudd PM, Sim RB (novembro de 2006). "Human complement factor I glycosylation: structural and functional characterisation of the N-linked oligosaccharides". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics 1764 (11): 1757–66. PMID 17055788. doi:10.1016/j.bbapap.2006.09.007.
- ↑ "FURIN furin, paired basic amino acid cleaving enzyme [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultado o 2018-03-30.
- ↑ "CFI complement factor I [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultado o 2018-03-27.
- ↑ 11,0 11,1 Sanchez-Gallego JI, Groeneveld TW, Krentz S, Nilsson SC, Villoutreix BO, Blom AM (abril de 2012). "Analysis of binding sites on complement factor I using artificial N-linked glycosylation". The Journal of Biological Chemistry 287 (17): 13572–83. PMC 3340171. PMID 22393059. doi:10.1074/jbc.M111.326298.
- ↑ 12,0 12,1 Roversi P, Johnson S, Caesar JJ, McLean F, Leath KJ, Tsiftsoglou SA, Morgan BP, Harris CL, Sim RB, Lea SM (agosto de 2011). "Structural basis for complement factor I control and its disease-associated sequence polymorphisms". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108 (31): 12839–44. Bibcode:2011PNAS..10812839R. PMC 3150940. PMID 21768352. doi:10.1073/pnas.1102167108.
- ↑ Ekdahl KN, Nilsson UR, Nilsson B (xuño de 1990). "Inhibition of factor I by diisopropylfluorophosphate. Evidence of conformational changes in factor I induced by C3b and additional studies on the specificity of factor I". Journal of Immunology 144 (11): 4269–74. PMID 2140392. doi:10.4049/jimmunol.144.11.4269.
- ↑ Wang Q, Zhao HS, Li L (2016-02-18). "Association between complement factor I gene polymorphisms and the risk of age-related macular degeneration: a Meta-analysis of literature". International Journal of Ophthalmology 9 (2): 298–305. PMC 4761747. PMID 26949655. doi:10.18240/ijo.2016.02.23.
- ↑ Tan PL, Garrett ME, Willer JR, Campochiaro PA, Campochiaro B, Zack DJ, Ashley-Koch AE, Katsanis N (marzo de 2017). "Systematic Functional Testing of Rare Variants: Contributions of CFI to Age-Related Macular Degeneration". Investigative Ophthalmology & Visual Science 58 (3): 1570–1576. PMC 6022411. PMID 28282489. doi:10.1167/iovs.16-20867.
- ↑ 16,0 16,1 Kavanagh D, Goodship TH, Richards A (novembro de 2013). "Atypical hemolytic uremic syndrome". Seminars in Nephrology 33 (6): 508–30. PMC 3863953. PMID 24161037. doi:10.1016/j.semnephrol.2013.08.003.
Véxase tamén
[editar | editar a fonte]Bibliografía
[editar | editar a fonte]- Bradley DT, Zipfel PF, Hughes AE (xuño de 2011). "Complement in age-related macular degeneration: a focus on function". Eye 25 (6): 683–93. PMC 3178140. PMID 21394116. doi:10.1038/eye.2011.37.
- Chan MR, Thomas CP, Torrealba JR, Djamali A, Fernandez LA, Nishimura CJ, Smith RJ, Samaniego MD (febreiro de 2009). "Recurrent atypical hemolytic uremic syndrome associated with factor I mutation in a living related renal transplant recipient". American Journal of Kidney Diseases 53 (2): 321–6. PMC 2879708. PMID 18805611. doi:10.1053/j.ajkd.2008.06.027.
- Kalsi G, Kuo PH, Aliev F, Alexander J, McMichael O, Patterson DG, Walsh D, Zhao Z, Schuckit M, Nurnberger J, Edenberg H, Kramer J, Hesselbrock V, Tischfield JA, Vladimirov V, Prescott CA, Dick DM, Kendler KS, Riley BP (xuño de 2010). "A systematic gene-based screen of chr4q22-q32 identifies association of a novel susceptibility gene, DKK2, with the quantitative trait of alcohol dependence symptom counts". Human Molecular Genetics 19 (12): 2497–506. PMC 2876884. PMID 20332099. doi:10.1093/hmg/ddq112.
- Nilsson SC, Kalchishkova N, Trouw LA, Fremeaux-Bacchi V, Villoutreix BO, Blom AM (xaneiro de 2010). "Mutations in complement factor I as found in atypical hemolytic uremic syndrome lead to either altered secretion or altered function of factor I". European Journal of Immunology 40 (1): 172–85. PMID 19877009. doi:10.1002/eji.200939280.
- Rose JE, Behm FM, Drgon T, Johnson C, Uhl GR (2010). "Personalized smoking cessation: interactions between nicotine dose, dependence and quit-success genotype score". Molecular Medicine 16 (7–8): 247–53. PMC 2896464. PMID 20379614. doi:10.2119/molmed.2009.00159.
- Sullivan M, Erlic Z, Hoffmann MM, Arbeiter K, Patzer L, Budde K, Hoppe B, Zeier M, Lhotta K, Rybicki LA, Bock A, Berisha G, Neumann HP (xaneiro de 2010). "Epidemiological approach to identifying genetic predispositions for atypical hemolytic uremic syndrome" (PDF). Annals of Human Genetics 74 (1): 17–26. PMID 20059470. doi:10.1111/j.1469-1809.2009.00554.x.
- Westra D, Volokhina E, van der Heijden E, Vos A, Huigen M, Jansen J, van Kaauwen E, van der Velden T, van de Kar N, van den Heuvel L (xullo de 2010). "Genetic disorders in complement (regulating) genes in patients with atypical haemolytic uraemic syndrome (aHUS)". Nephrology, Dialysis, Transplantation 25 (7): 2195–202. PMID 20106822. doi:10.1093/ndt/gfq010.
- Bienaime F, Dragon-Durey MA, Regnier CH, Nilsson SC, Kwan WH, Blouin J, Jablonski M, Renault N, Rameix-Welti MA, Loirat C, Sautés-Fridman C, Villoutreix BO, Blom AM, Fremeaux-Bacchi V (febreiro de 2010). "Mutations in components of complement influence the outcome of Factor I-associated atypical hemolytic uremic syndrome". Kidney International 77 (4): 339–49. PMID 20016463. doi:10.1038/ki.2009.472.
- Kondo N, Bessho H, Honda S, Negi A (xuño de 2010). "Additional evidence to support the role of a common variant near the complement factor I gene in susceptibility to age-related macular degeneration". European Journal of Human Genetics 18 (6): 634–5. PMC 2987347. PMID 20087399. doi:10.1038/ejhg.2009.243.
- Maga TK, Nishimura CJ, Weaver AE, Frees KL, Smith RJ (xuño de 2010). "Mutations in alternative pathway complement proteins in American patients with atypical hemolytic uremic syndrome". Human Mutation 31 (6): E1445–60. PMID 20513133. doi:10.1002/humu.21256.
- Reynolds R, Hartnett ME, Atkinson JP, Giclas PC, Rosner B, Seddon JM (decembro de 2009). "Plasma complement components and activation fragments: associations with age-related macular degeneration genotypes and phenotypes". Investigative Ophthalmology & Visual Science 50 (12): 5818–27. PMC 2826794. PMID 19661236. doi:10.1167/iovs.09-3928.
- Shin DH, Webb BM, Nakao M, Smith SL (xullo de 2009). "Characterization of shark complement factor I gene(s): genomic analysis of a novel shark-specific sequence". Molecular Immunology 46 (11–12): 2299–308. PMC 2699631. PMID 19423168. doi:10.1016/j.molimm.2009.04.002.
- Nilsson SC, Trouw LA, Renault N, Miteva MA, Genel F, Zelazko M, Marquart H, Muller K, Sjöholm AG, Truedsson L, Villoutreix BO, Blom AM (xaneiro de 2009). "Genetic, molecular and functional analyses of complement factor I deficiency". European Journal of Immunology 39 (1): 310–23. PMID 19065647. doi:10.1002/eji.200838702.
- Fagerness JA, Maller JB, Neale BM, Reynolds RC, Daly MJ, Seddon JM (xaneiro de 2009). "Variation near complement factor I is associated with risk of advanced AMD". European Journal of Human Genetics 17 (1): 100–4. PMC 2985963. PMID 18685559. doi:10.1038/ejhg.2008.140.
- Yuasa I, Irizawa Y, Nishimukai H, Fukumori Y, Umetsu K, Nakayashiki N, Saitou N, Henke L, Henke J (xaneiro de 2011). "A hypervariable STR polymorphism in the complement factor I (CFI) gene: Asian-specific alleles". International Journal of Legal Medicine 125 (1): 121–5. PMID 19693526. doi:10.1007/s00414-009-0369-0.
- Moore I, Strain L, Pappworth I, Kavanagh D, Barlow PN, Herbert AP, Schmidt CQ, Staniforth SJ, Holmes LV, Ward R, Morgan L, Goodship TH, Marchbank KJ (xaneiro de 2010). "Association of factor H autoantibodies with deletions of CFHR1, CFHR3, CFHR4, and with mutations in CFH, CFI, CD46, and C3 in patients with atypical hemolytic uremic syndrome". Blood 115 (2): 379–87. PMC 2829859. PMID 19861685. doi:10.1182/blood-2009-05-221549.
- Li MZ, Yu DM, Yu P, Liu DM, Wang K, Tang XZ (abril de 2008). "Mitochondrial gene mutations and type 2 diabetes in Chinese families". Chinese Medical Journal 121 (8): 682–6. PMID 18701018. doi:10.1097/00029330-200804020-00004.
- Nilsson SC, Nita I, Månsson L, Groeneveld TW, Trouw LA, Villoutreix BO, Blom AM (febreiro de 2010). "Analysis of binding sites on complement factor I that are required for its activity". The Journal of Biological Chemistry 285 (9): 6235–45. PMC 2825419. PMID 20044478. doi:10.1074/jbc.M109.097212.
Ligazóns externas
[editar | editar a fonte]- entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre a síndrome hemolítica urémica atípica
- entrada de OMIM sobre a síndrome hemolñitica urémica atípica
- A base de datos on line MEROPS para peptidases e os seus inhibidores: S01.199
